Infecciones en el Paciente Trasplantado

Introducción

La terapia inmunosupresora empleada para controlar y tratar el rechazo en los pacientes trasplantados implica a su vez mayor susceptibilidad al desarrollo de numerosas infecciones, que pueden comportarse en numerosas ocasiones de forma agresiva y además tendrán menor expresividad clínica o podrán presentarse de forma atípica.

Siendo el diagnóstico más difícil, ampliando diagnóstico diferencial sin olvidar además que la fiebre, síntoma guía de la infección, puede estar en algunos casos ausente y en otros ser de origen no infeccioso.

Causas de fiebre de origen no infeccioso: rechazo agudo, tratamiento con OKT3 o globulina antitimocítica, tromboembolismo pulmonar o por toxicidad farmacológica.

Virus Epstein-Barr

Infecciones en el Trasplante de Órgano

La prevención de las complicaciones infecciosas es siempre preferible al tratamiento de las mismas, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. Para ello se administran antimicrobianos como profilaxis a toda población de riesgo para prevenir una infección concreta. Es preciso que la infección tenga una frecuencia alta (> 5%) y que la toxicidad del fármaco empleado sea aceptable.

Una actitud actualmente extendida es el denominado tratamiento anticipado que se refiere a la administración de antimicrobianos, para prevenir el desarrollo de una infección grave en pacientes aún asintomáticos y en los que se sabe que tienen un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad.

Los virus son la causa más frecuente de infección. Implican significativa morbi-mortalidad, favorecen la aparición de ciertas formas de rechazo y disfunción del injerto, facilitación de otras infecciones y la aparición de neoplasias.

Las infecciones bacterianas son más frecuentes en los pacientes receptores de trasplantes y también las que ocasionan mayor índice de mortalidad. El tratamiento antimicrobiano está limitado por la interacción con los inmunosupresores y por la toxicidad del injerto, por lo que tiene peor pronóstico que en la población no trasplantada.

Las infecciones fúngicas son la tercera causa de infección en el trasplantado y la mortalidad de las formas invasoras en estos pacientes es superior al 50%.

Clasificación de los pacientes

Clasificación de los pacientes trasplantados según el tiempo transcurrido desde el trasplante:

Periodo inicial (primer mes): frecuencia máxima de infecciones. La mayoría de origen nosocomial (bacterianas y fúngicas).

Intermedio (2-6 meses): las infecciones víricas son las más frecuentes. La incidencia de infección bacteriana va disminuyendo. Aparecen microorganismos oportunistas.

Tardío (7-12 meses): la incidencia se reduce hasta cifras similares a la población general. Infecciones causadas por bacterias patógenas de la comunidad. Es posible la reactivación de virus latentes. En algunos pacientes las infecciones oportunistas tardías son debidas a la aparición de resistencias por el uso prolongado de profilaxis, sobreinmunodepresión, aumento de edad del paciente.

Clasificación según las infecciones más frecuentes según el órgano trasplantado:

Riñón: Infecciones urinarias bajas y pielonefritis, bacteriemia primaria y neumonía.

Hígado: Infección del lecho quirúrgico (absceso hepático o intraabdominal, peritonitis, colangitis) y de la herida quirúrgica.

Corazón: Neumonía, bacteriemia primaria, mediastinitis e infección urinaria.

Pulmón: Neumonía, traqueobronquitis, bacteriemia primaria, infección urinaria y mediastinitis.

Páncreas: Infección del lecho quirúrgico (herida quirúrgica, abscesos abdominales o peritonitis), infección urinaria, osteomielitis, artritis.

Clínica y Diagnóstico

Existen una serie de factores que condicionan manifestaciones clínicas atípicas o formas paucisintomáticas:

Los corticoides enmascaran la fiebre, los inmunosupresores (azatioprina, micofenolato) la leucocitosis y en caso de neutropenia no aparecerán imágenes radiológicas de condensación.

La denervación del órgano trasplantado reduce la tos en el trasplante pulmonar y el dolor local del injerto en el trasplante renal y hepático.

El cuadro clínico puede presentarse como un síndrome febril sin foco o con síntomas que sugieren una infección localizada:

– Una infección urinaria se manifiesta con bacteriuria asintomática y la pielonefritis sólo en ocasiones se acompaña de dolor a nivel del injerto.

– La colangitis en el trasplante hepático se manifiesta por fiebre e ictericia pero sin dolor en hipocondrio derecho.

– En casos de meningitis pueden estar ausentes los signos meníngeos. Ante cualquier síntoma neurológico no explicado (cefalea persistente, disminución del nivel de consciencia) debemos sospecharla y realizar una punción lumbar.

La infección por CMV (citomegalovirus) es la más frecuente en el paciente trasplantado. El 60-90% de los receptores de trasplante de órgano sólido se infectan por CMV, pero tan sólo en ausencia de profilaxis el 25-50% presentarán enfermedad.

Puede manifestarse como un síndrome febril con o sin leucotrombocitopenia sin evidencia de una afectación visceral o como una enfermedad diseminada (afectación de dos o más órganos).

Es frecuente una linfocitosis atípica y aumento de transaminasas. Si afecta órganos diana puede dar lugar a enterocolitis, neumonitis, meningitis o hepatitis, aunque frecuentemente afecta al órgano trasplantado.

La retinitis es excepcional. La infección suele producirse entre el segundo y el tercer mes, aunque en la actualidad se describen cada vez con más frecuencia episodios de enfermedad por CMV más allá de este periodo (enfermedad tardía por CMV).

La mediastinitis es de etiología principalmente bacteriana. Se manifiesta en las primeras semanas postrasplante, fundamentalmente cardiaco y pulmonar. Cursa como un cuadro infeccioso con drenaje de líquido purulento a través de la herida y dehiscencia esternal.

Las infecciones pulmonares son una de las complicaciones más graves por su alta mortalidad. Los hallazgos radiológicos pueden estar ausentes o bien evidenciarse infiltrados de escasa cuantía. Siempre debemos considerar en nuestro diagnóstico diferencial la posibilidad de bacterias nosocomiales, micobacterias, Legionella, Nocardia, citomegalovirus (CMV), Pneumocystis jirovecii y Aspergillus.

La principal causa de meningitis aguda es la infección por Listeria monocytogenes, mientras que Cryptococcus neoformans es el principal causante de meningitis subaguda o crónica. En caso de lesiones cerebrales focales debemos pensar en Listeria, Toxoplasma gondii, Nocardia, procesos linfoproliferativos y aspergiloma.

Ante todo proceso diarreico hay que descartar infección por CMV, Clostridium difficile, Salmonella y Campylobacter sin descartar otros procesos como diverticulitis, enfermedad inflamatoria intestinal y procesos linfoproliferativos.

La infección por el virus de Epstein Barr (VEB) puede producir un cuadro de mononucleosis infecciosa similar al paciente inmunocompetente, pero también tiene un papel en los síndromes proliferativos postrasplante.

La infección por adenovirus produce un cuadro de fiebre con faringitis, coriza y conjuntivitis y es más frecuente a partir del 6º mes postrasplante.

Clínica más frecuente según el periodo y el órgano trasplantado.

Infecciones en el Trasplante de Médula Ósea

Este tipo de trasplantes tiene una serie de características diferenciales con respecto a los de órganos sólidos, ya que resulta en una inmunodeficiencia completa aunque transitoria del paciente. En relación con la progresión del sistema inmune se distinguen tres periodos:

Primeras 3-4 semanas postrasplante: los factores de riesgo para la aparición de infecciones son la neutropenia prolongada.

Desde el día 30 al 100 postrasplante: la neutropenia desaparece y comienza la reconstitución inmune, predominando el déficit de inmunidad celular; las infecciones son más frecuentes en los receptores de trasplante alogénico donde también aparece la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Destacan por su frecuencia la infección por CMV en los que la neumonitis es más frecuente que en trasplantados de órganos sólidos, cistitis hemorrágica por adenovirus o virus BK, neumonía por Pneumocystis jirovecii y finalmente candidiasis diseminada y aspergilosis.

>100 días postrasplante: esta fase es sólo propia de los receptores de trasplantes alogénicos, debido a que padecen EICH crónica y reciben fármacos inmunosupresores para ello. Estas infecciones tardías suelen ser secundarias a bacterias encapsuladas.

Citomegalovirus (CMV)

Atención del paciente en Urgenicas

El primer paso sería realizará una historia clínica detallada (tipo de trasplante, tiempo transcurrido desde el mismo, tratamientos de base e inmunosupresores, infecciones virales crónicas, vacunaciones, viajes recientes, hospitalizaciones previas, colocaciones de catéteres o prótesis y si realiza alguna profilaxis antiinfecciosa como ganciclovir, aciclovir, fluconazol o cotrimoxazol).

La exploración física debe ser meticulosa descartando inicialmente la presencia de datos de inestabilidad hemodinámica.

Se cursara una analítica básica (hemograma, coagulación, bioquímica y sedimento de orina). Si es posible también se pedirán los niveles de inmunosupresores.

Se deben hacer 2 hemocultivos, un urocultivo y si es preciso toma de exudados sospechosos de infección para tinción de GRAM. Los cultivos son importantes antes de iniciar el tratamiento sin que ello suponga una demora en el inicio del mismo.

Tratamiento

El tratamiento empírico está indicado cuando la situación del paciente es grave y/o cuando la etiología bacteriana es probable. Consultaremos con el especialista según el órgano trasplantado tan pronto como sea posible.

La toxicidad de los antimicrobianos en los receptores de trasplante se produce fundamentalmente por dos mecanismos: interacción farmacológica y suma de toxicidades. La interacción farmacológica sucede con los antimicrobianos que utilizan el sistema del citocromo P450 que es la principal ruta metabólica de la ciclosporina y tacrolimus.

• Los antimicrobianos que inhiben el sistema del citocromo P450 (macrólidos) aumentan las concentraciones en suero de los inmunosupresores(es necesaria una monitorización de los niveles de los habitualmente utilizados) por otro lado aumentan la nefrotoxicidad y la neurotoxicidad.

• Los antimicrobianos inductores del citocromo P450 (rifampicina) aumentan el metabolismo de la ciclosporina/tacrolimus, reducen sus niveles en suero y aumentan el riesgo de rechazo agudo, por lo que se debe evitar su uso. Si es imprescindible su utilización es preciso aumentar la dosis basal de inmunosupresores hasta conseguir niveles adecuados, siendo esto último muy difícil; por lo tanto, si es posible es mejor evitar el uso de rifampicina.

Los aminoglucósidos no interfieren en el metabolismo de la ciclosporina/tacrolimus, pero el tratamiento combinado es muy nefrotóxico por lo que es preciso monitorizar la función renal y aplicar el aminoglucósido en dosis única diaria y suspenderlo lo antes posible.

Cotrimoxazol también aumenta la toxicidad de ciclosporina y tacrolimus. No se han descrito interacciones significativas entre los antimicrobianos y los restantes inmunosupresores (azatioprina, micofenolato y prednisona).

Los betalactámicos son los antimicrobianos más seguros en los receptores de trasplante, pero se debe evitar el uso de imipenem en pacientes con patología neurológica.

En Urgencias se iniciará un tratamiento antiinfeccioso en la mayoría de los casos de forma empírica, ya que será difícil el diagnóstico etiológico en los primeros momentos.

Si el enfermo está hemodinámicamente estable se tomarán siempre muestras microbiológicas previas al inicio del tratamiento antibiótico.

Tratamiento antibiótico empírico en función de la sintomatología infecciosa
Localización	Tratamiento Empírico		Alternativo
Herida quirúrgica	Ceftazidima 1-2g/8H o cefepime 1g/8H o meropenem 1g/8H IV + vancomicina 1g/12H o teicoplanina 600mg/24H IV		Al Betalactámico: aztreonam 1-2g c/8H IV o ciprofloxacino 400mg/8-12 H IV Al glicopéptido: linezolid 600mg/12H IV o daptomicina 6-8mg/Kg/día IV
Meningitis	Polinuclear Cefepime 2g/8H IV + ampicilina 2g/4H IV o meropenem 2g/8H IV Si relacionada con cirugía craneoencefálica: linezolid 600mg/12H IV
	Mononuclear Cefepime 2g/8H IV + Ampicilina 2g/4H IV ± tratamiento antituberculoso ± aciclovir 10mg/kg/8H IV		Sustituir ampicilina por cotrimoxazol 20mg/kg día de TMP en 4 dosis)
Neumonía	Patrón alveolar lobar agudo		Alergia a betalactámico: Aztreonam 1-2 g c/8 h iv
	< 1 mes post Tx (nosocomial)	Cefepime 1-2g/8H IV o meropenem o imipenem 1g/6-8H o piperacilinatazobactam 4g/6H + linezolid 600mg/12H IV o vancomicina 1g/12H IV ± amikacina 15mg/kg/día iv ± antifúngicos
	1 mes post Tx comunitaria	Levofloxacino 500mg/24H VO o IV o moxifloxacino 400mg/24H VO o IV	Ceftriaxona 2g/24H o cefepime 1-2g/8H IV
	Patrón intersticial difuso Cefepime 1-2g/8H IV o meropenem o imipenem 1g/6-8H o piperacilina-tazobactam 4g/6H + ciprofloxacino 400mg/8-12H IV o levofloxacino 750mg/24H IV + cotrimoxazol (20mg/kg/día de TPM en 4 dosis) ± tratamiento antituberculoso ± ganciclovir		Al betalactámico: aztreonam 1-2g c/8H IV
Sospecha de enfermedad por CMV	Ganciclovir 5mg/kg/12H IV 2-3 semanas seguido de valganciclovir 900mg/día hasta cumplir 3 meses		Foscarnet 60-120mg/kg/12H o cidofovir 5-7mg/kg IV una vez por semana durante 2 semanas y luego una vez cada dos semanas
Reinfección por VHB	Lamivudina (3TC) 150mg/12H 12 meses		Adefovir 10mg/día 12 meses
Reinfección por VHC	Ribavirina 800-1.200mg/día VO + IFNα 3MU 3 veces por semana o FNα-PEG 80-180μg por semana
Infección por VHS, VVZ	Aciclovir 200mg/4H VO 5-7 días en infección orogenital por VHS y 5-10mg/kg/8H IV 7-10 días en encefalitis por VHS, zoster o infección diseminada		Famciclovir o valaciclovir 500mg/12H VO 7 días en enfermedad mucocutánea
Infección asociada a catéter	Vancomicina 1g/12H IV o teicoplanina 400mg/24H (+ retirada de catéter si es posible)
Colección intraabdominal	Comunitaria: amoxicilina/clavulánico 1-2g/8H IV o piperacilina/tazobactam 4/0,5g/8H o ertapenem 1g/24H IV
	Nosocomial: piperacilina/tazobactam 4/0,5g/8H IV o meropenem 1g/8H o ceftriaxona 2g/24H IV + metronidazol 500mg/8H
Infección urinaria	Comunitaria: ceftriaxona 1-2g/24H IV
	Nosocomial: cefepime 1g/8-12H IV o ceftazidima 1g/8H IVo piperacilina/tazobactam 4/0,5g/8 H IV

Criterios de ingreso

Cuando se trate de infecciones leves y localizadas se valorará el inicio de tratamiento antibiótico y observación domiciliaria para una nueva valoración en un breve periodo de tiempo en consulta especializada. Sin embargo, en el caso de que el paciente trasplantado presente fiebre e inestabilidad clínica o hemodinámica debe ser ingresado para diagnóstico definitivo y tratamiento.