Toxicidades Específicas de Fármacos en Oncología

Extravasación de quimioterapia.

La extravasación se define como salida del líquido intravenoso a los tejidos adyacentes. Es una complicación relativamente frecuente (0,1-6,5%) y el daño tisular va a depender del tipo de fármaco, la cantidad y concentración del mismo, el lugar de infusión y las medidas terapéuticas adoptadas.

Los fármacos citotóxicos se clasifican según su agresividad en:

• Vesicantes (necrosis tisular): cisplatino, doxorrubicina, epirubicina, mitomicina, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina.

• Irritantes (irritación local): bleomicina, carboplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, etopósido, fluoruracilo, ifosfamida.

• No agresivos: asparraginasa, citarabina, fludarabina, gemcitabina, irinotecán, melfalán, metotrexate, topotecán.

Lo más importante es la prevención mediante la punción de una vía adecuada. En casos excepcionales se ha descrito extravasación de fármacos citotóxicos al mediastino en pacientes portadores de catéter venoso central.

Tratamiento

Medidas generales: detener la infusión sin retirar la aguja, ya que nos servirá para aspirar la máxima cantidad de fármaco y para administrar el antídoto. En caso de formación de ampolla se extraerá su contenido.

Medidas específicas: algunos de estos fármacos tienen antídotos específicos como el dexrazosane que se administra iv con la doxorrubicina. En otras ocasiones se recomienda la aplicación de frío o calor seco dependiendo del agente quimioterápico extravasado.

Reacciones Infuisonales o Hipersensibilidad.

Las reacciones infusionales aparecen durante la infusión del agente quimioterápico. Se distinguen 2 tipos: mediadas por citocinas e inmunoalérgicas. El tratamiento es el de las reacciones alérgicas y en casos graves el de la anafilaxia.

Toxicidades del Tratamiento de Quimioterapia

Toxicidad digestiva

Vómitos

Es una de las toxicidades más frecuentes del tratamiento de quimioterapia. Es muy importante realizar una anamnesis completa incidiendo en su relación con la ingesta y la sintomatología asociada (náuseas, dolor abdominal, orofaríngeo o cervical o diarrea). Hay que incidir en el número de episodios. Son factores de riesgo el sexo femenino, la edad joven y el tipo de quimioterapia.

Según su gravedad los vómitos se clasifican en:

• Grado 1: 1 episodio/día.

• Grado 2: 2-5 episodios/día.

• Grado 3: > 6 episodios/día. Aporte de fluidos iv.

• Grado 4: complicaciones potencialmente mortales.

Además de los vómitos derivados del tratamiento de quimioterapia no hay que olvidar los vómitos de causa mecánica ocasionadas por obstrucción o estenosis del tubo digestivo (infiltración tumoral de la pared visceral, bridas postquirúrgicas, fibrosis postradioterapia, carcinomatosis peritoneal, adenopatías, etc).

Diagnóstico: para un correcto enfoque diagnóstico es esencial realizar una correcta anamnesis y una exploración física exhaustiva. Si el paciente presenta algún signo de gravedad se solicitarán pruebas complementarias.

• Analítica completa que incluya bioquímica con función renal e iones, gasometría venosa, hemograma y estudio de coagulación.

• Radiografías de tórax y abdomen completo.

Tratamiento. Vómitos por quimioterapia:

Emesis anticipatoria (antes de la administración de QT): reflejo condicionado de acontecimientos adversos previos. Se trata con ansiolítico vía oral en las 24-48H previas al ciclo (benzodiacepinas de vida corta como alprazolam o lorazepam).

Emesis aguda (primeras 24H postQT) o tardía:

• Antidopaminérgicos: metoclopramida (10-20mg IV/VO) y neurolépticos (haloperidol 2,5-5 mg VO/SC, clopromazina 25-50mg VO/IM/IV, tietilperazina 6,5mg VO).

• Antagonistas de receptores serotoninérgicos (5-HT3): ondansetrón (8mg VO/IV), granisetrón (1mg/VO o 3mg/IV), palonosetrón (0,25mg/IV), tropisetrón (5mg VO/IV).

• Corticoides: dexametasona (8-20mg VO/IV), metilprednisolona (40-125mg VO/IV).

Diarrea

Etiología:

Quimioterapia: lesión directa de la mucosa intestinal. Ocurre principalmente con antimetabolitos (metotrexato, capecitabina, gemcitabina, fludarabina, etc), irinotecán, idarrubicina, taxanos, interferón e interleucina.

Radioterapia: lesión directa de la mucosa intestinal. La enteritis aguda es muy frecuente y su correcto manejo es crucial para evitar interrupciones del tratamiento que puedan reducir su eficacia.

La enteritis crónica tiene un amplio espectro de sintomatología desde un cuadro similar al colon irritable hasta una forma severa con crisis suboclusivas y malnutrición que suele requerir cirugía.

Clínica:

En la anamnesis hay que hacer hincapié en el número de deposiciones, el aspecto y la consistencia, la presencia de productos patológicos y los síntomas asociados. Según todo esto podremos clasificarla en:

• Grado 1: < 4 deposiciones/día.

• Grado 2: 4-6 deposiciones/día.

• Grado 3: > 7 deposiciones/día, incontinencia, signos de deshidratación, necesidad de hidratación iv.

• Grado 4: Signos de deshidratación severa con repercusión hemodinámica.

Tratamiento:

• Diarrea grado 1-2: dieta astringente, hidratación vo y loperamida (4 mg con la primera deposición y 2 mg con cada deposición hasta un máximo de 6-8/día). Si grado 2 suspender el fármaco citotóxico.

Reevaluación a las 24H: si persiste se valorará añadir antibiótico vo (quinolonas).

Reevaluación a las 48H: si persiste sin datos de complicación se realizará una analítica completa con iones, función renal y gasometría venosa, coprocultivo y toxina de C. difficile y radiografía de abdomen. Se suspenderá loperamida y se añadirá octeotride (50-100mg/SC/8H).

• Diarrea grado 3-4 o diarrea complicada (neutropenia, hipotensión, fiebre, inestabilidad hemodinámica): requiere ingreso hospitalario. Se administrará octeotride y antibiótico IV (quinolonas).

Se suspenderá la quimioterapia hasta resolución y se reiniciará a dosis más bajas.

Tiflitis neutropénica

También se denomina enterocolitis necrotizante. Es una inflamación necrotizante del ciego y colon proximal que se presenta en pacientes con neutropenia grado 4.

El cuadro aparece entre 10 y 14 días postquimioterapia y se caracteriza por fiebre, náuseas y vómitos, dolor abdominal en fosa ilíaca derecha con distensión y diarrea sanguinolenta. Los gérmenes más implicados son bacterias gran negativas entéricas (E. coli, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, Enterobacter spp), grampositivas (Staphylococcus spp) y anaerobios (Clostridium spp); también hongos en menor grado (Candida spp). El diagnóstico se realiza por TAC abdominal.

Tratamiento: dieta absoluta, reposición hidroelectrolítica iv y tratamiento antibiótico de amplio espectro con cobertura frente a gram negativos resistentes (ver neutropenia febril) y soporte con G-CSF.

Mucositis

Complicación frecuente en el paciente en tratamiento con quimioterapia o radioterapia, sobre todo en tumores de cabeza y cuello. Se altera la mucosa del tracto gastrointestinal aumentando el riesgo de infecciones. Son factores predisponentes: edad joven, desnutrición, estado previo y cuidados de la cavidad oral deficientes y tipos y dosis de citostático.

Clínica: dolor, odinofagia, disgeusia y disminución de la ingesta. Si es intestinal aparecerá diarrea y rectorragia. Aparece en los 7-10 días postquimioterapia y se resuelve en 2-4 semanas.

Según su gravedad se clasifica en:

• Grado 1: eritema.

• Grado 2: eritema, edema, úlceras. Permite la ingesta.

• Grado 3: eritema, úlceras muy dolorosas. Requiere hidratación iv.

• Grado 4: requiere nutrición enteral o parenteral.

Diagnóstico: en la anamnesis incidiremos en la sintomatología, día del ciclo, esquema de quimioterapia, tratamiento concomitante con radioterapia. Hay que saber si puede ingerir sólidos o líquidos y evaluar el dolor (EVA). En la exploración física hay que examinar la cavidad oral, el estado de nutrición e hidratación. Se solicitará una analítica con función renal e iones y un hemograma para descartar neutropenia. Se tomarán cultivos de exudado oral si se sospecha sobreinfección.

Tratamiento:

Analgesia: local (fármacos que forman una película protectora o anestésicos locales) y sistémica (opioides mayores si es necesario).

Higiene oral cuidadosa. Dieta blanda evitando ácidos, comidas calientes y especias.

Asegurar ingesta y reposición hidroelectrolítica. Si es necesario usar sueroterapia y nutrición enteral/parenteral.

Antimicrobiano si sospecha sobreinfección:

Candida spp: enjuagues con nistatina 7-14 días. Se puede asociar fluconazol VO.

Herpes virus o herpes zóster: aciclovir o valaciclovir.

Bacteriana: cefalosporina de 3ª generación más aminoglucósido (sospecha de Gram negativos) o glucopéptido (sospecha de Gram positivos).

Toxicidad cutánea

Es muy frecuente con los fármacos antidiana. Aunque no suponen una amenaza en la vida del paciente producen gran impacto en su calidad de vida.

Eritrodisestesia palmoplantar

Se presenta como disestesias palmoplantares que evolucionan a edema y eritema simétrico y doloroso. Producida por capecitabina, 5-fluorouracilo, docetaxel, gemcitabina, sorafenib y sunitinib entre otros.

Tratamiento: emolientes e hidratación adecuada. Usar ropa y calzado holgado. Evitar temperaturas extremas y ejercicios intensos.

Toxicidad cutánea de los inhibidores del EGFR (Gefitinib, Erlotinib)

El EGFR se expresa en células de la piel por lo que su toxicidad es cutánea.

• Grado 1: erupción macular o eritema sin síntomas asociados.

• Grado 2: erupción o eritema pruriginoso que afecta menos del 50% de la superficie corporal.

• Grado 3: afecta más del 50% de la superficie corporal o lesiones dolorosas (máculas, pápulas, vesículas).

• Grado 4: dermatitis exfoliativa generalizada o úlceras.

Tratamiento: gel de baño con avena y glicerina. Evitar alcohol. Fotoprotección.

• Grado 1: corticoides tópicos de potencia intermedia (prednicarbato) y gel con eritromicina.

• Grado 2: asociar tetraciclinas orales y antihistamínico si prurito.

• Grado 3-4: asociar corticoides orales. Si hay lesiones sobreinfectadas añadir amoxicilina/clavulánico (500mg/8H 8-10 días) y aplicación tópica de detergente líquido seguido de mupirocina cada 12H.

Toxicidad neurológica

Es una complicación relativamente frecuente aunque en raras ocasiones supone una urgencia oncológica. Se pueden producir síndromes a nivel central como encefalopatía aguda y crónica, toxicidad cerebelosa, parálisis de los pares craneales o mielopatía. La más frecuente es la neuropatía periférica.

El oxaliplatino produce una toxicidad sensitiva leve en puntas de manos y pies. Aparece a las 2 horas de la infusión y suele desaparecer a los 7 días. Es dosis dependiente y empeora con el frío.

El laringoespasmo por oxaliplatino comienza con disestesias a nivel faríngeo que a veces se acompaña de disfagia y dificultad respiratoria. Puede desencadenarse por bebidas frías. El tratamiento consiste en corticoides en bolo aunque su efecto no está claro. Desaparece de forma espontánea en minutos.

Toxicidad del tratamiento de quimioterapia
Toxicidad	Clínica	Tratamiento	Fármaco implicado
Astenia	Cansancio que no se alivia a pesar ejercicio y fármacos del descanso	Soporte nutricional, ejercicio y fármacos (corticoides, progestágenos y psicoestimulantes)	Taxanos, cualquiera
Estreñimiento	Disminución del nº de deposiciones asociado a más dureza de las heces	Dieta rica en fibra, ejercicio físico y laxantes	Cualquiera
Esofagitis	Dolor centrotorácico Odinofagia	Hidratación analgesia y fluconazol si candidiasis asociada	Capecitabina, antraciclinas, pemetrexed
Perforación intestinal	Abdomen agudo	Cirugía urgente	Bevacizumab
Onicodistrofia y onicolisis	Alteración color y crecimiento. Destrucción de las uñas	Higiene e hidratación Asociar antibiótico tópico si sobreinfección	Taxanos, capecitabina
Alteraciones capilares	Alopecia, fragilidad alteración en la pigmentación	No hay tratamiento eficaz	Cualquiera
Fotosensibilidad	Reacciones de hipersensibilidad tras exposición solar	Evitar exposición solar en horas centrales y fotoprotección solar	Cualquiera
Xerosis	Sequedad de piel conjuntiva y membranas serosas	, Prevención con urea al 5-10%	Cualquiera
Insuficiencia renal aguda	Insuficiencia renal leve y reversible Síndrome nefrótico	Prevención: hidratación	Cisplatino
Toxicidad vesical	Cistitis hemorrágica	Prevención: hidratación y mesna. Hidratación, analgesia y antiespasmódicos	Ifosfamida
Hipertensión arterial	Aumento de PAS y/o PAD	IECAs, ARA-II o antagonistas del calcio	Bevacizumab, sunitinib, sorafenib
Cardiotoxicidad aguda	Taquicardias supraventriculares derrame pericárdico taponamiento cardiaco	Tratamiento del derrame pericárdico y , taponamiento cardiaco	Antraciclinas
Cardiotoxicidad crónica	Insuficiencia cardiaca congestiva Disminución FEVI congestiva (reversible tras suspender trastuzumab)	Tratamiento de la  insuficiencia cardiaca	Antraciclinas, trastuzumab
Fenómenos tromboembólicos	Tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda molecular	Anticoagulación con  heparina de bajo peso	Bevacizumab
Toxicidad pulmonar aguda	Pneumonitis intersticiales inflamatorias	Interrupción del tratamiento y corticoides	Bleomicina
Toxicidad pulmonar crónica	Fibrosis pulmonar	Prevención. Corticoides en los brotes	Bleomicina
Conjuntivitis	Enrojecimiento y lagrimeo	Colirios de corticoides y antiinflamatorios	Cualquiera
Hipotiroidismo	Astenia, cambios tróficos, estreñimiento letargia	Monitorizar hormonas , tiroideas y tratamiento hormonal sustitutivo si precisa	Sorafenib, sunitinib
Hipomagnesemia	Debilidad muscular	Suplementosde magnesio	Sorafenib, sunitib

Recomendaciones Generales

Siempre que se valore en Urgencias a un paciente oncológico es muy importante realizar un enfoque global que comprenda todas las comorbilidades del paciente, ya que a veces la clínica del paciente es derivada de dichas comorbilidades.

A la hora de evaluar la toxicidad por quimioterapia es muy importante saber el día que se administró el ciclo y la gravedad de la toxicidad, ya que esto nos permitirá instaurar el tratamiento más apropiado.

No hay que olvidar la toxicidad derivada de otros tratamientos como la radioterapia, como la mucositis y la enteritis rádica.

Los fármacos citotóxicos pueden interactuar con otros fármacos y esto ha de tenerse en cuenta a la hora de prescribir medicación en el Servicio de Urgencias.

Cuando un paciente presenta toxicidad derivada de un fármaco quimioterápico es muy importante suspenderlo hasta que se resuelva y reintroducirlo posteriormente, bien a la misma dosis o a dosis más bajas en función del grado de toxicidad.